Urodzony 25 kewietnia 1952 w Delle (Francja).

Najczęściej grał na lewej pomocy. Jako 17 latek rozpoczął karierę piłkarską w AS Saint-Etienne. We francuskim klubie grał aż 12 lat. Santini wraz z kolegami z drużyny AS Saint-Etienne zdobył 4 razy tytuł mistrza Francji (1974, 1975, 1976, 1981). w roku 1975 i 1977 zdobył Puchar Francji. W 1976 roku drużyna AS saint-Etienne dotarła do finału Ligi Mistrzów. Finałowy mecz przegrali z Bayernem Monachium 0:1. Podczas swojej kariery grał też dla Montpellier (1981-1983) oraz dla Lisieux (1983-1985). W Lisieux był zawodnikiem i jednocześnie pracował jako trener.

Początki jego kariery trenerskiej nie były udane. Nie osiągnął z drużynami, które prowadził żadnych znaczących sukcesów.

W latach 1997-2000 pracował jako dyrektor techniczny w Olimpique Lyon. Przez ten czas wyrobił sobie opinie sprawnego organizatora, miał też duży wpływ na stabilność finansową klubu.

W 2000 roku Bernard Lacombe zrezygnował z funkcji trenera Lyonu, a ster po nim przejął Sacques Santini. Już w 2001 roku wygrał z Lyonem pierwszy w historii puchar Ligi i minimalnie przegrał walkę o tytuł mistrza Francji. Rok później zdobył z Lyonem pierwszy w historii klubu tytuł mistrza Francji. Santini w 2002 roku został wybrany najlepszym francuskim trenerem.

W 2002 roku zostaje trenerem reprezentacji Francji. Wraz z reprezentacją Francji zakwalifikował się na Euro 2004. Tuż przed mistrzostwami Europy wypowiedział się w prasie, że podpisał wstępny kontakt z Tottenhamem Hotspur. Naraził się kibicom i działaczom francuskiego związku piłki nożnej. Na Euro 2004 Francja wyszła z grupy na pierwszym miejscu. W ćwierćfinale Francja przegrała z reprezentacją Grecji, która zdobyła tytuł mistrza Europy. Po Euro 2004 we Francji Santini był krytykowany przez media i zarząd francuskiego związki piłki nożnej rozstał się z Santinim.

Kolejnym etapem jego kariery trenerskiej była praca w Tottenhamie Hotspur. Santini pracował w Tottenhamie bardzo krótko. Zaledwie po 13 meczach podał się do dymisji. Santini twierdził, że powodem rezygnacji z funkcji menedżera Spurs były problemy osobiste. Jednak wiele osób twierdziło, że był w konflikcie z zawodnikami.

W 2005 roku powrócił do Francji i przejął ster trenerski nad AJ Auxerre, w 2006 roku został zwolniony.

W 2008 roku otrzymał ofertę pracy w Hearts (Liga Szkocka), ale nie akceptował tej oferty. Według francuskiej prasy Santini otrzymał też oferty pracy jako trener takich reprezentacji jak: Kamerun, Iran, Tunezja, ale nie akceptował żadnej z ofert.